Через некоторое время после событий Saints Row: The Third Святые отправляются в Пакистан, чтобы убить Сайруса Темпла, который объединился с террористами, и успешно выполняет эту миссию, заодно обезвредив ракету, которую Темпл планировал взорвать в Вашингтоне. В этой же миссии игрока знакомят с новым персонажем — агентом Ашей Одекар и новым союзником - бывшим антагонистом Мэттом Миллером.

Через 5 лет после событий в Пакистане Босс со всей бандой, в которую вошли персонажи из различных частей серии, становятся членами правительства США. На Белый дом совершает нападение захватчик Зиньяк, который похищает Босса и нескольких персонажей, заточив их тела на одном из своих кораблей, а сознания - в симуляции реального мира.

Кинзи Кенсингтон, которой удалось освободиться, выходит на связь с Боссом и впредь будет давать ему советы и задания, чтобы так или иначе разрушить симуляцию, однако Зиньяк сразу предупреждает, что один неверный шаг - и Земля будет уничтожена. Игнорируя его замечание, Босс при помощи Кинзи и также освобожденного Кита Дэвида вырывается из симуляции и, воссоединившись со своим физическим телом, покидает корабль, где он был заточен, после чего угроза Зиньяка воплощается в жизнь.

Кинзи, Босс и Кит понимают, что уничтожить Зиньяка необходимо, и решают освободить остальных Святых и соратников, дабы одолеть пришельца. Вместе с тем Босс решает остаться в симуляции, чтобы ослаблять её изнутри и заодно подобраться поближе к Зиньяку, а в вымышленном мире ему будут помогать приобретенные супер-силы. Игровой процесс будет охватывать сразу две реальности — настоящую и виртуальную.