Uncharted 2 — игра в жанре приключенческий боевик с видом от третьего лица. Главным персонажем игры является Натан Дрейк. Игрок может прыгать, карабкаться по стенам, уступам, верёвкам и т.д. В игре присутствует много перестрелок и большой набор оружия (от пистолетов до винтовок и гранатомётов).
Одновременно игрок может нести с собой одно одноручное оружие, одно двуручное и небольшой запас гранат. Дрейк может подбирать оружие и патроны с убитых врагов, при этом подобранное оружие автоматически заменяет имеющееся оружие такого же типа. В игре существует система укрытий, из-за которых игрок может вести стрельбу по противникам. Стрельба может осуществляться прицельно или «вслепую», при этом во втором случае уменьшается точность стрельбы, но также уменьшается вероятность попадания в игрока. .
В игре также присутствует возможность скрытых убийств. Незаметно подкравшись к противнику, Дрейк может одним ударом убить его или сбросить с уступа. Ещё одним важным элементом геймплея является решение загадок. Ключи для их решения часто находятся в дневнике Дрейка. В игре есть моменты, когда в экстренной ситуации управление передается главному герою.