События Wolfenstein 2: The New Colossus разворачиваются в Америке в 1961 году. Би Джей (прозванный нацистами «Жуткий Билли») посетит разные уголки страны, от разрушенного атомной бомбой Манхэттена и тихого городка Розуэлл до Нового Орлеана с его заболоченными озёрами и широкими бульварами, чтобы повести армию сопротивления на борьбу с нацистами, захватившими его родину.

Но это не просто захватывающий рассказ о человеке, в одиночку решившим поднять народ на борьбу и уничтожить зло, пустившее корни на его родине. Би Джею предстоит вернуть самого себя. Чудом уцелев после расправы над нацистским генералом Черепом в финале Wolfenstein: The New Order и не успев толком оправиться от серьёзных ранений, Би Джей снова вступает в борьбу.

Истекающий кровью, но не сломленный, он вскоре становится здоровее и сильнее прежнего. Би Джей сокрушит любого врага, вставшего у него на пути, — благо, у него есть для этого крутой арсенал оружия, в том числе «Лазеркрафтверк» (распыляет нацистов на атомы) или «Дизелькрафтверк» (сносит сразу толпу врагов реактивным снарядом). Би Джей попутно улучшил навыки рукопашного боя и обзавёлся новым топориком, потому что нет ничего приятнее, чем воткнуть остриё в черепушку злобного нацистского командира.

Би Джей может брать оружие в обе руки и использовать что угодно: от навороченных пистолетов до пулемётов (в любом сочетании), а также улучшать свой арсенал. Его любимое занятие — истребление нацистов — стало ещё интереснее и разнообразнее.